FDA: Riesgo de amputación prominente con canagliflozina SGLT-2

Los ensayos justifican un aumento en el protocolo de advertencia de la FDA.

por Jim Cahill

Los ensayos clínicos post-comercialización de la medicación tipo 2 canagliflozina para evaluar los riesgos cardiovasculares y renales han confirmado un supuesto vínculo con la pérdida de pierna y del dedo del pie, lo que justifica un aumento en el protocolo de advertencia de la FDA. Esta acción es similar a la de Canadá y una a nivel inferior en el asesoramiento del 2016 de la FDA sobre el riesgo de amputación.

La Administración Federal de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) ha dado seguimiento a su anuncio de seguridad de drogas en mayo del año pasado, para determinados productos del SGLT-2 (sodio cotransportador de glucosa) clase de fármacos antidiabéticos orales para requerir un tipo elevado de alerta por el riesgo de amputación de pierna y del dedo del pie. La decisión surge a partir de ensayos clínicos posteriores a la comercialización para evaluar riesgos cardiovasculares y renales asociadas con Invokana (Janssen / Johnson & Johnson) canagliflozina de marca, que logra aprobación de la FDA en marzo de 2013. En agosto de 2014, aprobado por la FDA Invokamet de Janssen, un compuesto canagliflozina-metformina, Y el pasado mes de septiembre Invokamet XR, una fórmula de liberación extendida.

El anuncio de seguridad del 16 de mayo cubre las tres formulaciones de Janssen. La FDA informa que ha confirmado un mayor riesgo de amputación para los usuarios, basado en los resultados estadísticos entre dos grandes grupos de pacientes que participaron en los ensayos, uno centrado en los resultados cardiovasculares y el otro en la función renal. En julio pasado, la Agencia Europea de Medicamentos decidió exigir etiquetas de advertencia de riesgo de amputación para canagliflozina y dos productos de primera gliflozina que también se distribuyen en los EE.UU.: Farxiga dapagliflozina y dapagliflozina Xigduo con metformina de liberación prolongada (AstraZeneca), y empagliflozina Jardiance y Glyxambi empagliflozina con Un gliptin añadido, o inhibidor de DPP-4 (Boehringer-Ingelheim / Eli Lilly). La contraparte de la FDA, Salud de Canadá añade la información de riesgo de amputación canagliflozina a su base de datos de información de medicamentos en diciembre pasado en la forma de una monografía, que es el equivalente práctico de una advertencia de seguridad de los medicamentos EE.UU..

Los inhibidores de SGLT-2 trabajan reencaminando el exceso de azúcar en la sangre en el tracto urinario antes de que sea reabsorbido en los riñones. Janssen informa que su producto se ha convertido, detrás de la metformina, el medicamento más comúnmente prescrito entre los médicos de atención primaria que tratan a los pacientes con diabetes tipo 2. La compañía mantiene su creencia de que “la canagliflozina es una opción de tratamiento importante para las personas con diabetes tipo 2.”

Es una práctica común para la FDA para conceder autorización de mercado para los medicamentos con la condición de que las pruebas post-comercialización se llevarán a cabo para evaluar el riesgo de efectos secundarios, para evaluar la conveniencia de los pacientes con condiciones médicas, además de aquellos para los que el medicamento se prescribe, para la interacción con otros medicamentos, o para el riesgo de otros resultados adversos. Por ejemplo, la autorización FDA de Mannkind para su insulina de acción rápida inhalable de Afrezza comprometió al fabricante a llevar a cabo un ensayo pediátrico.

La FDA ha requerido varios cambios en la inserción de paquetes para canagliflozina y medicamentos similares de la clase gliflozina desde sus introducciones al mercado para informar de la pérdida de densidad ósea, irritación e infección del tracto urinario, deshidratación, daño renal y cetoacidosis.

Los resultados de los ensayos post-comercialización y los informes de resultados adversos presentados por médicos, clínicas o pacientes con la FDA a través de su sistema MedWatch son los principales factores desencadenantes de la emisión de un aviso, advertencia de seguridad, cambio en la información de prescripción o aviso de un cambio de etiqueta para tratar los riesgos para los pacientes, tal como sucederá ahora con los insertos del paquete Invokana e Invokamet.

En la industria, la etiqueta que Janssen pronto tendrá que distribuir se conoce coloquialmente como una “caja negra” de advertencia. Esto no es nada encubierto o siniestro, sin embargo; es sólo el término que ha surgido para describir la apariencia de la etiqueta, una caja de dimensiones especificadas y tipo de letra alrededor de la información relativa a un riesgo significativo con el fin de mostrarlo de manera prominente. Las regulaciones de la FDA y las guías publicadas de la industria de la FDA sobre advertencias y etiquetado de medicamentos recetados y productos biológicos, dictan advertencias en caja para alertar a los profesionales y pacientes de los efectos adversos graves, hasta potencialmente mortales. En la práctica, la advertencia en la caja es la última parada en la jerarquía de avisos y advertencias antes de que la agencia considere si requiere más pruebas o retirar un producto del mercado.

Una vez que el lenguaje de la etiqueta en caja haya sido resuelto entre los científicos de la FDA, de Janssen, y especialistas en cumplimiento, el nuevo prospecto se asemejará a la revisión de la etiqueta más reciente, pero con la advertencia de riesgo de amputación. En ningún momento la FDA ha actuado para eliminar el canagliflozin del mercado; de hecho, los cambios más tempranos de la etiqueta que dirigen los riesgos para los usuarios de los productos de Jannsen y de otros productos de la gliflozina aconsejan a los usuarios no parar la toma del medicamento excepto bajo consejo médico, y la pronto-a-ser etiqueta llevará también esa información.

En el momento de la publicación, como se muestra en la lista de la FDA de las actividades de seguridad de la clase glifozina, la agencia no había ampliado el riesgo de amputación en los requisitos de etiqueta en caja para los productos Eli Lilly o AstraZeneca SGLT-2. Algunos observadores de la industria y escritores de seguridad de drogas sugieren que puede venir pronto. Los dos ensayos post-comercialización de canagliflozina mostraron que durante un año, existe un riesgo de amputación entre 5.9 y 7.5 por cada 1,000 pacientes tratados con canagliflozina y de 2.8 a 4.2 de cada 1,000 tratados con un placebo, suficiente según el criterio de la FDA para cruzar un umbral de riesgo. Es muy probable que una medida para ampliar el requisito de la etiqueta en caja a todos los fármacos de la clase, seguiría la conclusión o la notificación provisional de los ensayos posteriores al mercado que involucren casos de amputación o revisión de informes de eventos adversos de usuarios o prescriptores. Sin embargo, la FDA tiene autoridad bajo regulación federal para avanzar más rápidamente, cuando pruebas razonables correlacionan el uso de un fármaco con uno o más resultados adversos para la salud, incluso si una causa directa aún no se ha establecido definitivamente.

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